Аменорея и олигоменорея

N91. - Отсутствие менструаций; скудные и редкие менструации;

N91.0 - Первичная аменорея

N91.1 - Вторичная аменорея

N91.2 - Аменорея неуточненная

N91.3 - Первичная олигоменорея

N91.4 - Вторичная олигоменорея

N91.5 - Олигоменорея неуточненная

N92.5 - Другие уточненные формы нерегулярных менструаций

Е28.8 - Другие виды дисфункции яичников

АМГ - антимюллеров гормон

АКТГ- адренокортикотропный гормон

ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников

ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии

ГА – гиперандрогения

ГИ – гиперинсулинемия

ГнРГ- гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны, в крови

ДГЭА-С – дегидроэпиандростерона сульфат

ДЭРА - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ЗГТ – заместительная гормональная терапия

ЗМПР- закономерная менструальноподобная реакция

ИМТ – индекс массы тела

КР – клинические рекомендации

ЛГ – лютеинизирующий гормон

МПК – минеральная плотность костной ткани

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПНЯ – преждевременная недостаточность яичников

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

СПЯ – синдром поликистозных яичников

СТГ – соматотропный гормон

ТТГ- тиреотропный гормон

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФГА – функциональная гипоталамическая аменорея

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

Аменорея - это симптом, обозначающий отсутствие менструаций или их прекращение у девушки или женщины репродуктивного возраста; отсутствие менструаций в течение 6 месяцев у ранее менструировавшей пациентки.

Первичная и вторичная аменорея возникают до и после менархе соответственно.

Олигоменорея – увеличение продолжительности менструального цикла более 38 дней; или частота менструаций менее 10 в год.

Первичная аменорея - отсутствие менструаций в 15 лет (при условии развития вторичных половых признаков) или через 3 года после телархе, а также отсутствие развития вторичных половых признаков и менструаций к возрасту 13 лет.

Вторичная аменорея - отсутствие менструаций в течение 6 месяцев при ранее нерегулярном менструальном цикле, отсутствие менструаций в течение 3 месяцев при ранее регулярном менструальном цикле.

Критерии диагностики олигоменореи в зависимости от длительности межменструальных интервалов и числа лет после менархе: 

• не более 90 дней - в течение 1 года после менархе

• не более 45 дней – от 1 до 3 лет после менархе

• не более 38 дней при продолжительности заболевания более 3 лет после менархе

Физиологическая аменорея: беременность, естественная менопауза, грудное вскармливание.

Олигоменорея и аменорея (за исключением маточной формы), как правило, являются клиническими проявлениями овуляторной дисфункции, диапазон которой варьирует от эпизодических нарушений в виде недостаточности лютеиновой фазы до хронических - в виде стойкой ановуляции и аменореи. Согласно классификации HyPO-P FIGO 2022 года, овуляторные нарушения подразделяют на 3 основных типа в зависимости от уровня поражения репродуктивной оси - гипоталамический, гипофизарный, яичниковый, и отдельно (из-за неоднозначности трактовок и сложности патогенеза) выделяют 4-й тип – синдром поликистозных яичников (СПЯ). Олигоменорея или аменорея наиболее часто возникают вследствие нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, сопровождающихся гипоэстрогенией и/или ановуляцией (функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА), гиперпролактинемия, преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), синдром поликистозных яичников). Причиной аменореи могут быть пороки развития матки и влагалища (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, синдром нечувствительности к андрогенам, атрезия гимена, изолированная вагинальная агенезия и др.) или повреждения эндометрия различного генеза (синдром Ашермана).

Первичная аменорея, связанная с нарушением функции гипоталамуса, наиболее часто проявляется первичным гипогонадотропным гипогонадизмом, в основном обусловленным мутациями генов, отвечающих за секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и чувствительность к нему. Первичный гипогонадотропный гипогонадизм в сочетании с аносмией является патогномоничным признаком синдрома Каллмана. Развитие синдрома связано с нарушением миграции гонадотропин-рилизинг нейронов в передние отделы гипоталамуса. Заболевание генетически обусловлено, характеризуется дефектом гена KAL1 в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рецессивно.

Наиболее частой причиной вторичной аменореи, связанной с дисфункцией гипоталамуса, является ФГА. Для данной формы аменореи характерно прекращение менструаций на фоне стресса, чрезмерных физических нагрузок и/или снижения массы тела. В патогенезе данной формы аменореи важную роль играет лептин, являющийся регулятором секреции ГнРГ и снижающийся при хроническом энергетическом дефиците.

К редким формам гипоталамической аменореи относят опухоли гипоталамической области или инфекционные поражения гипоталамуса вследствие туберкулеза, сифилиса, энцефалита или менингита.

Аменорея, обусловленная патологией гипофиза, наиболее часто развивается в результате гиперпролактинемии. Механизм развития гиперпролактинемии обусловлен нарушением дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина гипоталамусом, а также стимуляцией секреции пролактина тиреотропным гормоном (ТТГ), ГнРГ, ацетилхолином, серотонином, эндогенными опиоидами, гистамином, окситоцином, снижением функции почек и печени. Редкими причинами гипофизарной аменореи могут быть: синдром «пустого» турецкого седла, опухоли гипофиза, секретирующие гонадотропины, адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ). Синдром пустого турецкого седла обусловлен дефектом диафрагмы турецкого седла, в результате чего от давления спинномозговой жидкости происходит деформация гипофиза и нарушение транспорта либеринов. Поражения гипофиза в результате острого инфаркта или некроза могут приводить к развитию синдрома Шихана, сопровождающегося дефицитом СТГ, гонадотропинов, АКТГ и ТТГ или к пангипопитуитаризму.

К первичной яичниковой аменорее можно отнести различные формы дисгенезии гонад, развивающихся в результате хромосомных аномалий (синдром Шерешевского-Тернера, чистая дисгенезия гонад, синдром Свайера). Более редкие формы первичной яичниковой аменореи могут быть связаны с дефектом ферментных систем – 17-альфа гидроксилазы, 17,20-лиазы, ароматазы, в результате чего нарушается стероидогенез, синтез андрогенов или их ароматизация в эстрогены. При вторичной яичниковой аменорее наиболее часто встречается ПНЯ, развивающаяся в результате истощения овариального резерва и подразделяющаяся на генетическую, аутоиммунную, идиопатическую и ятрогенную формы.

Олигоменорея, особенно с менархе, наиболее часто является характерным признаком СПЯ. Механизм развития олигоменореи и аменореи при СПЯ связан с различными гормональными нарушениями. К их числу относят нарушения секреции и действия гонадотропинов, андрогенов, инсулина. Для каждой второй пациентки с СПЯ характерна гипоталамическая дисфункция секреции ГнРГ, способствующая преимущественному синтезу ЛГ в сравнении с ФСГ. В результате гиперсекреции ЛГ происходит стимуляция тека-клеток и увеличение продукции андрогенов в яичниках. Механизмы формирования гонадотропной дисфункции до сих пор не ясны, обсуждается роль гиперандрогении (ГА), гиперинсулинемии (ГИ), лептина. В ряде случаев олигоменорея может являться следствием функциональных кист яичников (фолликулярные кисты и кисты желтого тела), в результате чего поддерживается постоянный уровень эстрадиола или прогестерона, что препятствует циклическим колебаниям половых гормонов и нарушает отторжение эндометрия.

Маточные формы аменореи, связанные с отсутствием матки, представлены 2-мя формами: синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера и синдром полной нечувствительности к андрогенам. В первом случае этиология заболевания точно не известна. Возможной причиной  являются мутация гена АМГ или его рецептора, идентифицирована мутация галактоз-1-фосфат-уридил трансферазы. В случае синдрома полной нечувствительности к андрогенам патогенез заболевания обусловлен мутацией гена андрогенового рецептора при мужском кариотипе. В результате этого происходит развитие гонад, сохраняется секреция АМГ, сопровождаемая регрессом мюллеровых протоков и отсутствием развития матки, ее придатков и верхней трети влагалища. Отсутствие чувствительности к андрогенам приводит к отсутствию развития придатков яичка и наружных половых органов по мужскому типу, однако в связи с сохраняющейся конверсией андрогенов в эстрогены дифференцировка наружных половых органов и развитие вторичных половых признаков происходит по женскому типу с формированием женского фенотипа. Другие анатомические дефекты (агенезия влагалища, атрезия гимена), приводящие к первичной маточной аменорее, встречаются редко.

Развитие вторичной маточной аменореи может быть обусловлено наиболее часто внутриматочными вмешательствами или перенесенным послеродовым эндометритом, в результате чего формируются внутриматочные синехии. При полной облитерации полости матки синехиями формируется синдром Ашермана.

Олигоменорея и аменорея могут быть обусловлены такими эндокринными заболеваниями, как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), надпочечниковая недостаточность, гиперкортицизм, андроген-продуцирующая опухоль яичника или надпочечника, тиреоидная дисфункция.

Среди женщин репродуктивного возраста распространенность аменореи варьирует от 5% до 13%, олигоменореи - от 8% до 22%.

Соотношение первичной и вторичной аменореи – 1:10.

Аменорея:

• первичная

• вторичная

Олигоменорея:

• первичная

• вторичная

Типы овуляторных нарушений (классификация HyPO -P FIGO (2022)):

• гипоталамические (генетические, аутоиммунные, ятрогенные, новообразования)

• гипофизарные (функциональные, инфекционные/воспалительные, травматические/сосудистые)

• яичниковые (физиологические, идиопатические, эндокринные)

• СПЯ (диагностика в соответствии с критериями международной рабочей группы по изучению СПЯ)

1. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса:

Первичная гипоталамическая аменорея:

• синдром Каллмана - первичный гипогонадотропный гипогонадизм, отсутствие развития вторичных половых признаков, аменорея в сочетании с аносмией

Вторичная гипоталамическая аменорея:

• функциональная гипоталамическая аменорея - прекращение менструаций на фоне энергетического дефицита за счет потери массы тела, чрезмерных физических нагрузок, стресса. Нередко выявляются субсиндромальные психические нарушения в виде расстройств приема пищи (анорексия, булимия), биполярного расстройства, тревожно-депрессивные расстройства

2. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

Опухоли гипофиза:

• прогрессирующие головные боли

• нарушение полей зрения

• симптомы связанные с избыточной секрецией тропных гормонов: ТТГ (гипертиреоз), АКТГ (болезнь Кушинга), СТГ (акромегалия)

• гиперпролактинемия (галакторея, снижение либидо)

Неопухолевые формы поражения гипофиза

• синдром пустого турецкого седла

• синдром Шихана

• пангипопитуитаризм

• симптомы дефицита тропных гормонов

3. Аменорея, обусловленная нарушениями на уровне яичников

Дисгенезия гонад

• с аномальным кариотипом – синдром Шерешевского -Тернера 45Х0, мозаичные формы - первичная, реже вторичная аменорея, молочные железы не развиваются или выражены очень слабо, низкий рост, крыловидные складки кожи в области шеи, высокое «готическое небо», бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация суставов, пороки развития сердечно-сосудистой системы

• с нормальным кариотипом – чистая дисгенезия гонад 46ХХ, синдром Свайера 46ХУ - в период пубертата первичная аменорея, отсутствие развития молочных желез, скудное оволосение в области лобка и подмышек, мужской тип телосложения, высокий рост

Дефицит ферментных систем

• дефицит 17-альфа гидроксилазы, обусловлен мутацией гена СУP17A1 - первичная аменорея, отсутствие развития вторичных половых признаков, нарушения водно-электролитного баланса в связи с увеличением уровня альдостерона, что сопровождается артериальной гипертензией

• дефицит 17,20- лиазы, ароматазы - схожи, за исключением артериальной гипертензии, жалобы на боли внизу живота, связанные с развитием множественных функциональных кист яичников

Преждевременная недостаточность яичников - развитие вторичной гипергонадотропной аменореи у женщин в возрасте до 40 лет вследствие истощения овариального резерва (слабовыраженные симптомы эстрогендефицита в виде вегето-сосудистых, психоэмоциональных расстройств, вульвовагинальной атрофии и снижения либидо)

Синдром поликистозных яичников - олигоаменорея с менархе (олиго/ановуляцией), гиперандрогения, признаки инсулинорезистентности (в каждом третьем случае)

4. Маточные формы аменореи

Поражение на уровне матки и влагалища, сопровождающееся отсутствием циклических изменений эндометрия и менструального кровотечения и/или нарушением оттока менструальной крови

Первичная маточная аменорея

• Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера – первичное отсутствие менструаций при нормально развитых первичных и вторичных половых признаках, полное или частичное отсутствие матки и влагалища в 1/3 случаев ассоциированное с пороками развития мочевыводящих путей (эктопическая почка, удвоение почки, агенезия и др.)

• Синдром нечувствительности к андрогенам (тестикулярная феминизация) - первичное отсутствие менструаций, адренархе. Фенотип женский, как правило, высокий рост, недостаточно развитые молочных железы, отсутствие или скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах

• Изолированная вагинальная агенезия, атрезия гимена - первичное отсутствие менструаций и циклические тазовые боли, обусловленные гематокольпосом, гематометрой, гематосальпинксом

Вторичная маточная аменорея

• Внутриматочные синехии (синдром Ашермана): скудные менструации, прогрессирующие до аменореи

5. Аменореи, обусловленные нарушениями других эндокринных желез

Врожденная дисфункция коры надпочечников

• Классическая форма дефицита 21- гидроксилазы - ярко выражены признаки гиперандрогении и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом

• Неклассическая форма ВДКН - проявляется после пубертатного возраста, отмечаются признаки умеренной гиперандрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдается олигоменорея, невынашивание беременности, бесплодие

Синдром Иценко-Кушинга – клиническая картина разнообразна и может затрагивать практически все органы и системы: прибавка массы тела с неравномерным отложением жира в подкожной клетчатке, похудание рук и ног, отечность, сильно проявляющаяся на лице, повышение артериального давления, мышечная слабость (преимущественно в нижних конечностях), появление ярких стрий (полос растяжения) на животе, плечах, бедрах, прогрессирующий гирсутизм

Андроген-секретирующие опухоли яичников и надпочечников - проявляются быстрым развитием вирилизации и симптомов гиперандрогении. При опухолях надпочечников со смешанной секрецией, наряду с проявлениями гиперандрогенизма имеются те или иные признаки гиперкортицизма.

Для всех форм аменорей длительностью более 1 года характерно наличие бесплодия.

Критерии «аменореи»:

• отсутствие развития вторичных половых признаков и менструаций к возрасту 13 лет

• отсутствие менструаций при условии развития вторичных половых признаков в 15 лет или через 3 года после телархе

• отсутствие менструаций в течение 6 месяцев при ранее нерегулярном менструальном цикле или в течение 3 месяцев при ранее регулярном менструальном цикле

Критерии «олигоменореи»:

• нарушение менструального цикла, при котором его длительность составляет более 38 дней

Сбор акушерско-гинекологического анамнеза и жалоб с оценкой времени возникновения аменореи, ее связи с другими симптомами (возраст менархе, наличие вторичных половых признаков, характер менструального цикла, привычки в питании и уровень физических нагрузок, психосоциальных стрессов, изменения в массе тела, переломы, прием лекарств или психоактивных веществ, хронические заболевания наличие послеродового кровотечения)

ФГА: потеря массы тела, выраженный стресс, чрезмерные физические нагрузки, предшествующие развитию аменореи

Опухоль гипоталамуса или гипофиза (в том числе пролактин-продуцирующую опухоль гипофиза): галакторея, вновь появившиеся или прогрессирующие хронические головные боли, особенно в сочетании с выпадением полей зрения

Гиперандрогения: акне или гирсутизм

ПНЯ: вазомоторные симптомы, такие как приливы или ночная потливость

Маточная форма аменореи: внутриматочные хирургические вмешательства

• визуальный осмотр наружных половых органов, молочных желез для оценки развития вторичных половых признаков

• измерение массы тела и роста, расчет ИМТ

• бимануальное влагалищное или бимануальное ректоабдоминальное исследование с целью оценки анатомических особенностей органов малого  таза, выявления пороков развития внутренних и наружных половых органов и выбора тактики ведения

При проведении физикального обследования у детей важно:

• измерение роста, массы тела и ИМТ в сопоставлении с параметрами центильных таблиц возрастных нормативов

• определение стадии полового созревания по шкале Таннера с указанием балльной оценки состояния молочных желез и лобкового оволосения

  Возрастная характеристика стадий полового созревания девочек (по Tanner J.M., Marshal W.A.)

  Стадия	Развитие молочных желез, девочки	Лобковое оволосение, признаки	Средний возраст, годы
  I	Препубертатное, железистая ткань отсутствует (сосок приподнят). Ареолы бледно окрашены, увеличены только соски	Препубертатное, отсутствие волос	Препубертатный период
  II	Железистая ткань пальпируется, железа начинает выступать как подкожный бугорок грудной клетки, увеличение ареолы	Редкие волосы, длинные, прямые или слегка вьющиеся пигментированные волосы, в основном вдоль половых губ	10,5-11,5
  III	Дальнейшее увеличение железистой ткани без выделения на контуров. Ареола увеличивается, ареола и сосок выступают в виде вторичного холмика, появляется окрашивание	Более темные и грубые волосы, распространяющиеся по лобку	13,0-13,5
  IV	Выступание ареолы и соска над грудной железой, соски интенсивно окрашены, выступают в виде второго холмика над тканью грудной железы	Густые, взрослого типа волосы не распространяются на медиальную поверхность бедер	13,0-13,5
  V	Зрелая железа, круглой формы. Выступание только соска, контур между грудью и ареолой сглажен	Взрослого типа, треугольник, распространение в форму классического треугольника	14,0-15,0

  Пояснения: при несоответствии развития вторичных половых признаков возрасту пациентки устанавливается диагноз нарушения полового созревания

• анализ массо-ростовых показателей и их динамики

Первичная аменорея и отсутствие развития вторичных половых признаков (стадия Tanner I,II) - гипогонадизм, возможное наличие гипогонадотропного гипогонадизма, дисгенезии гонад, наследственных дефектах стероидогенеза

Нормальное развитие молочных желез (стадия Tanner III, IV) - исходно сохранный уровень эстрогенов, проводим дифференциальную-диагностику между маточными формами аменореи (синдром нечувствительности к андрогенам, синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, атрезия гимена, изолированная вагинальная агенезия) и гиперандрогенными состояниями (СПЯ, ВДКН)

Вторичная аменорея в сочетании со стриями, «климактерическим горбом», центральным ожирением, гипертонией или слабостью проксимальных мышц - гиперкортицизм (Болезнь или синдром Иценко-Кушинга)

Аменорея в сочетании с гиперандрогенией (акне, гирсутизм) - СПЯ

Аменорея в сочетании с выраженной вирилизацией - андроген-секретирующая опухоль яичников или надпочечников

Отсутствие матки и верхней трети влагалища при наличии нормально развитых вторичных половых признаках - синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера

Сочетание аплазии матки и верхней трети влагалища при слабовыраженном оволосении лобка - синдром нечувствительности к андрогенам

• ХГЧ в моче или в сыворотке крови (исключение беременности, как возможную физиологическую причину аменореи)

• фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в сыворотке крови

• лютеинизирующий гормон (ЛГ) в сыворотке крови

• пролактин в крови

• тиреотропный гормон (ТТГ) в крови

• антимюллеров гормон (АМГ) в крови с целью оценки овариального резерва - рассматривается в качестве одного из диагностических критериев СПЯ

• цитогенетическое исследование (кариотип) методом дифференциальной окраски хромосом пациенткам с гипергонадотропной формой аменореи или при отсутствии матки с целью диагностики хромосомных аномалий и верификации диагноза

  • 45-Х0, 45-Х0/46-ХХ - Синдром Шерешевского-Тернера

  • 46 XY – Синдром Свайера

  • 45-X0/46-XY – смешанная форма дисгенезии гонад

  • при развитии вторичных половых признаков и отсутствии матки - дифференциальная диагностика синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера (кариотип 46 XX) с синдромом нечувствительности к андрогенам (кариотип 46XY).

  • пациенткам с ПНЯ - анализ на наличие премутации в гене FMR-1 (число CGG-повторов в диапазоне 55-200) с целью выявления генетической формы ПНЯ. Женщины с премутацией в гене FMR-1 (55–200 повторов) имеют повышенный риск развития ПНЯ на 13–26% и повышенный риск рождения ребенка с синдром Мартина Бэлла (у мальчиков – умственная отсталость и количество CGG-повторов более 200)

• скрининг на наличие антител к стероидпродуцирующим клеткам надпочечника и определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови пациенткам с ПНЯ для уточнения этиологии заболевания

При первичной аменореи:

• снижение ФСГ или ЛГ менее 3,0 МЕ/л - первичный гипогонадизм

• ФСГ более 25,0 МЕ/л (гипергонадотропное состояние) - проведение дифференциальной диагностики между различными формами дисгенезии гонад, в редких случаях, с ферментопатиями, приводящими к нарушению синтеза половых гормонов на различных этапах стероидогенеза

• нормогонадотропная первичная аменорея - проведение дифференциальной диагностики между пороками развития матки, СПЯ и неклассической формой ВДКН

При вторичной аменореи:

• снижение уровня гонадотропинов (ЛГ менее 3,0 МЕ/л) - нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, наиболее часто носящие функциональный характер (например, ФГА)

• повышенные уровни ФСГ (более 25,0 МЕ/л) при двукратном определении с интервалом в 4-6 недель - снижение или отсутствие овариального резерва и указывают о наличии ПНЯ

• нормогонадотропная вторичная аменорея - при СПЯ, маточной форме аменореи, реже при ВДКН, функциональных нарушениях гипоталамо-гипофизарной системы

Пациенткам с нормогонадотропной аменореей с целью диагностики аменореи, обусловленной гиперандрогенией:

• общий и свободный тестостерона в крови

  • повышение уровня общего и свободного тестостерона - наиболее информативный показатель для диагностики СПЯ

  • повышение уровня тестостерона до значений, соответствующих  нормальному уровню тестостерона у мужчин, у пациенток с первичной аменореей, обусловленной отсутствием матки - синдром нечувствительности к андрогенам

• ГСПГ (для расчета индекса свободных андрогенов)

• дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С) в крови

  • Исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) и андростендиона в крови следует проводить в случае, когда уровни общего и свободного тестостерона не повышены, хотя эти маркеры представляют ограниченную дополнительную информацию в диагностике СПЯ

  • Повышение уровня ДГЭА-С свыше 700 нг/дл или общего тестостерона свыше 200нг/дл - андроген-секретирующая опухоль надпочечников

• 17-гидроксипрогестерон в крови

  • Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови в утренние часы - диагностика неклассической формы ВДКН

  • В случае если концентрация 17-гидроксипрогестерона превышает 6 нмоль/л или 2нг/мл может потребоваться проведение анализа на генетическое исследование гена CYP-21А2 (в случае невозможности определение реакции на стимуляцию адренокортикотропином)

• УЗИ органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) с целью диагностики анатомо-функционального состояния матки и придатков

• МРТ органов малого таза - при подозрении на порок развития матки и придатков в неясных ситуациях или с целью дифференциальной диагностики

• МРТ головного мозга при подозрении на опухоль гипоталамо-гипофизарной области Целесообразно проведение МРТ при сочетании аменореи с:

  • тяжелой или постоянной головной болью

  • персистирующей рвотой (несамоиндуцированной)

  • нарушениями полей зрения

  • жаждой или учащенным мочеиспусканием

  • очаговыми неврологическими симптомами

  • клиническими признаками и/или результатами лабораторных исследований, которые свидетельствуют о дефиците или избытке гормонов гипофиза

• Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Рентгеноденситометрия, ДЭРА) позвоночника на уровне I-IV поясничных позвонков и шейки бедра пациенткам с гипогонадотропной или гипергонадотропной аменореей для диагностики остеопороза и установления исходного риска переломов (при наличии возможности)В случае длительности аменореи более 6 месяцев необходимо провести базовую оценку состояния минеральной плотности костной ткани (МПК). Целью ДЭРА костной ткани является выявление лиц, подверженных риску переломов, определение степени потери костной массы у пациенток с установленной низкой МПК, а также контроль эффективности лечения. Необходимо проводить дополнительную оценку питания пациенткам с аменореей если исходный Z-критерий МПК составляет -2,0SD или менее в любой локализации скелета. Для спортсменок с аменореей следует проводить наблюдение за показателем Z-критерия при его снижении менее -1,0SD

• проба с прогестагенами - пациенткам с аменореей после исключения беременности и проведения комплексного УЗИ ОМТ, с целью оценки степени выраженности гипоэстрогении и исключения маточной формы аменореи

  Варианты проведения прогестагеновой пробы:

  • микронизированный прогестерон 400 мг/сут в течение 10 дней

  • дидрогестерон 20 мг/сут в течение 10 дней Положительная проба - появление закономерной менструальноподобной реакции (исключаем маточную форму аменореи и низкую эстрогенную насыщенность) Отрицательная проба - отсутствие ЗМПР (выраженная гипоэстрогения или маточная форма аменореи)

• назначение гестагенов и эстрогенов (фиксированные комбинации или секвенциальные препараты (для последовательного приема)) в случае отрицательной пробы с гестагенами для исключения маточной формы аменореи (диагностическая проба)

Лечение аменореи и олигоменореи зависит от этиологии нарушений, лежащих в их основе.

Медикаментозная и немедикаментозная терапия состояний, сопровождающихся аменореей и олигоменореей

1. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме пациенткам с первичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в том числе синдромом Каллмана), послеродовым гипопитуитаризмом (синдром Шихана)

  В качестве эстрогенного компонента:

  • трансдермальные формы:

    • эстрадиол гель трансдермальный (0,6 мг/г) в суточной дозе 1,5 мг эстрадиола (2,5г геля)

    • эстрадиол гель трансдермальный (0,1%) в суточной дозе 1,0 мг эстрадиола) (1г геля)

  • пероральные формы:

    • эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг

  В качестве гестагенного компонента:

  • микронизированный прогестерон 200мг/сут на срок 12 дней или - дидрогестерон перорально в дозе 10 мг/сут (например, в комбинации с эстрадиолом в суточной дозе 2 мг) на срок 14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия

  Пероральные фиксированные сочетания прогестагенов и эстрогенов:

  • 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона или

  • для взрослых пациенток - 2мг эстрадиола валерат с 0,5мг норгестрела в сутки в циклическом режиме

• направление пациенток с ФГА на когнитивно-поведенческую терапию для оценки наличия и коррекции психопатологических состояний, модификацию образа жизни  пациенткам, в связи с высокой частотой коморбидных психических состояний (расстройства приема пищи, депрессивные, тревожные и биполярные расстройства)

• направление пациенток с ФГА на консультацию к врачу-диетологу для коррекции рациона и восстановления массы тела в случае необходимости (после нормализации питания и восстановлении массы тела возобновление менструации может ожидаться в течение 6-12 месяцев)

• назначение ЗГТ эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме пациенткам с ФГА в случае неэффективности проводимых в течение 6 месяцев мероприятий, направленных на коррекцию психопатологических расстройств (при наличии) и нормализацию рациона ЗГТ проводится пероральными или трансдермальными формами эстрогенов в сочетании с гестагенами в циклическом режиме в стандартных дозах, в том числе фиксированными формами. Трансдермальные формы эстрогенов предпочтительнее при ФГА из-за более выраженного положительного влияния на МПК

Не следует назначать гормональные пероральные контрацептивы для системного применения пациенткам с аменореей с целью профилактики потери МПК. ЗГТ половыми стероидами оказывает положительное влияние на МПК, поскольку в отличие от гормональных контрацептивов не влияют на секрецию инсулиноподобного фактора роста – I, который оказывает анаболический эффект на костеобразование.

2. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

• терапия ингибиторами пролактина или консультация врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости удаления пролактиномы (при наличии) пациенткам с аменореей или олигоменореей, вызванной гиперпролактинемией Препарат первой линии медикаментозной терапии- каберголин, начальная доза 0,5 мг в неделю с возможным последующим увеличением дозы до нормализации уровня пролактина. Начальная доза бромокриптина 1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5-7,5 мг в сут. Снижение дозы препарата или его отмена рекомендуются не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии стойкой нормализации уровня пролактина и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга. У пациенток с резистентными или частично резистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве целесообразно увеличение дозы ингибиторов пролактина до максимально переносимых. Транссфеноидальные операции проводят пациентам с непереносимостью высоких доз каберголина и резистентностью к другим препаратам данной группы. В случае сложности в диагностике или выборе тактики ведения пациенток с гиперпролактинемией назначается консультация врача-эндокринолога

3. Аменорея, обусловленная нарушениями на уровне яичников

• двусторонняя гонадэктомия (удаление дисгенетичных гонад) пациенткам с дисгенезией гонад при наличии в кариотипе Y-хромосомы в связи  с высоким риском малигинизации гонад (после периода полового созревания)

• ЗГТ эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме (при наличии Y-хромосомы – после гонадэктомии) с целью первичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и снижения МПК

  В качестве эстрогенного компонента:

  • трансдермальные формы эстрогенов:

    • 0,6мг/г накожный гель в суточной дозе 1,5мг эстрадиола, (2,5 г геля) или - 0,1% накожный гель в суточной дозе

    • 1,0 мг эстрадиола (1,0г геля)

  • пероральные формы эстрогенов:

    • эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг

  В качестве гестагенного компонента:

  • микронизированный прогестерон в дозе 200 мг/сут или

  • дидрогестерон перорально в дозе 10 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия

  Пероральные фиксированные сочетания прогестагенов и эстрогенов:

  • 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона или

  • 2 мг эстрадиола валерат с 0,5 мг норгестрела в сутки в циклическом режиме

• проведение ЗГТ эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме до возраста естественной менопаузы пациенткам с ПНЯ для лечения климактерических симптомов, улучшения качества жизни, профилактики остеопороза и других возраст-ассоциированных заболеваний Целесообразно назначение эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме как минимум до возраста естественной менопаузы – 50-51 года. При длительном применении ЗГТ при ПНЯ есть возможность перехода на непрерывную монофазную терапию при необходимости. При ПНЯ в качестве эстрогенного компонента заместительной терапии препаратами половых гормонов возможно назначать трансдермальные или пероральные формы эстрогенов в стандартных или, при необходимости (недостаточное купирование симптомов), высоких дозах

  В качестве эстрогенного компонента:

  • трансдермальные формы эстрогенов:

    • 0,6мг/г накожный гель в суточной дозе 1,5-2,25 мг эстрадиола, максимально до 3,0 мг (2,5-3,75 г геля, максимально до 5,0 г в сутки) или

    • 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0-1,5 мг эстрадиола, максимально до 2,0 мг (off-label) (1,0-1,5 г геля, максимально до 2,0 г в сутки)

  • пероральные формы эстрогенов:

    • эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг (при необходимости, максимально до 4 мг в сутки (off-label))

  В качестве гестагенного компонента:

  • микронизированный прогестерон в дозе 200-400 мг/сут (перорально или вагинально) или

  • дидрогестерон перорально в дозе 10-20 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия

  Пероральные фиксированные сочетания прогестагенов и эстрогенов:

  • 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона, или

  • 2 мг эстрадиола с 150 мкг левоноргестрела, или

  • 2 мг эстрадиола валерат с 0,5 мг норгестрела в сутки в циклическом режиме в сутки в циклическом режиме.

• ведение пациенток с СПЯ при аменорее или олигоменорее согласно соответствующим клиническим рекомендациям (клинические рекомендации «Синдром поликистозных яичников»)Пациенткам, не заинтересованным в беременности , проводится монотерапия гормональными контрацептивами системного действия с антиандрогенным эффектом в качестве терапии первой линией при нарушении менструального цикла, гирсутизме и акне. При наличии метаболических нарушений, сопровождающихся инсулинорезистентностью, показан прием метформина. Для лечения ожирения и избыточной массы тела у пациенток с СПЯ следует использовать терапевтическую модификацию образа жизни (ТМОЖ), включающую физические упражнения и диету

• женщинам с нормогонадотропной нормопролактинемической олиго-аменореей при положительной гестагеновой пробе назначение гестагенов в циклическом режиме для регуляции менструального цикла (при СПЯ - при наличии противопоказаний или нежелании использовать комбинированные оральные гормональные контрацептивы системного действия).

  В качестве гестагенов предпочтительнее использовать:

  • микронизированный прогестерон в дозе 200-400 мг/сут или

  • дидрогестерон в дозе 10-20мг/сут в циклическом режиме на срок не менее 10-15 дней

4. Маточная форма аменореи

• создание искусственного влагалища (кольпопоэз) или кольпоэлонгация пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера и при синдроме нечувствительности к андрогенам.

  Проведение ЗГТ пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера не показано в связи с сохранной функцией яичников

• удаление дисгенетичных гонад с последующей ЗГТ эстрадиолом пациенткам с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (тестикулярной феминизации) после достижения полового созревания в связи с высоким риском малигнизации гонад.

  В качестве эстрогенного компонента: трансдермальные или пероральные формы эстрогенов в стандартных дозах ежедневно в непрерывном режиме. Дополнительного назначения гестагенов не требуется

• реконструктивные пластические операции пациенткам с атрезией гимена, изолированной вагинальной агенезией для восстановления оттока менструальной крови и обеспечения условий для половой жизни

• гистероскопия с разрушением внутриматочных синехий и последующим назначением ЗГТ половыми стероидами - в циклическом режиме пациенткам с синдромом Ашермана.

  ЗГТ проводится пероральными или трансдермальными формами эстрогенов стандартными или высокими дозами в сочетании с гестагенами в циклическом режиме, в том числе фиксированными формами

Медикаментозная и немедикаментозная терапия бесплодия у пациенток с аменореей или олигоменореей

1. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса

• назначение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, либо гонадотропинов пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом для восстановления фертильности.

  Беременность у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом может быть достигнута за счет стимуляции овуляции с использованием препаратов ГнРГ , ФСГ (фоллитропин альфа) или ЛГ (лутропин альфа). Цель индукционной терапии овуляции – добиться однократной овуляции

• проведение стимуляции овуляции гонадотропинами пациенткам с ФГА для достижения беременности

  • проводить только после достижения ИМТ более 18,5 кг/м2 ввиду повышенного риска акушерских осложнений (потеря плода, рождение детей с малым для гестационного возраста весом, преждевременные роды)

  • использовать препараты группы гонадотропинов (МНН - менотропины)

  • при достаточном уровне эстрадиола для овариальной стимуляции можно использовать кломифен

  • в случае неэффективности овариальной стимуляции с использованием гонадотропинов и других стимуляторов овуляции-проведение программ ВРТ

2. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

• проведение терапии, направленной на восстановление овуляции, пациенткам с гиперпролактинемией с целью наступления беременности

  • терапия ингибиторами пролактина для снижения уровня пролактина, уменьшения размеров опухоли, восстановления функции яичников

  • препарат выбора - каберголин, т.к. он более эффективен в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли гипофиза

  • наиболее благоприятный фон для зачатия - полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли менее 10 мм

  • при наступлении беременности терапию ингибиторами пролактина следует отменить

3. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне яичников

• проведение программы ВРТ пациенткам с синдром Шерешевского-Тернера с целью наступления беременности.

  Программа ВРТ с контролируемой овариальной стимуляцией с последующей криоконсервацией ооцитов может проводиться пациенткам с мозаичной формой синдрома

• проведение программы ВРТ с донацией ооцитов пациенткам с ПНЯ в лечении бесплодия (при невозможности получения собственных ооцитов)

• поэтапное ведение пациенток с СПЯ и бесплодием с целью наступления беременности согласно клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников»

• лапароскопия, дриллинг яичников или ВРТ при неэффективности консервативных методов преодоления бесплодия у пациенток с СПЯ

Терапия ановуляторного бесплодия у пациенток с СПЯ:

1 линия: летрозол (летрозол в 1,5-2 раза эффективнее кломифена)

2 линия: стимуляция гонадотропинами или дриллинг яичников

3 линия: проведение программ ВРТ

4. Маточные формы аменореи

• проведение программ ВРТ с суррогатным материнством пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера для реализации репродуктивной функции

• проведение программ ВРТ с использованием донации яйцеклеток/эмбрионов и суррогатного материнства для преодоления бесплодия в супружеской паре пациенткам с синдромом нечувствительности к андрогенам (ввиду отсутствия яичников и матки считаются абсолютно стерильными, восстановление репродуктивной функции невозможно)

• рассечение и иссечение спаек женских половых органов с использованием видеоэндоскопических технологий пациенткам с синдромом Ашермана для реализации репродуктивной функции.

  После хирургического лечения внутриматочных синехий репродуктивная функция восстанавливается более чем у 50% женщин

• здоровый образ жизни (повышение стрессоустойчивости, умеренные физические нагрузки), сбалансированное питание с адекватной калорийностью рациона пациенткам с ФГА после восстановления ритма менструации под контролем врача-диетолога

• консультация врача-физиотерапевта после разрушения внутриматочных синехий для определения программы реабилитации

Профилактики первичной аменореи не существует.

Диспансерному наблюдению подлежат все пациентки с аменореями.

Профилактика вторичной аменореи может быть рассмотрена в отношении ФГА, синдрома Ашермана.

• сбалансированный рацион питания, избежание синдрома перетренированности и стрессовой дезадаптации с целью профилактики развития ФГА

• при появлении субсиндромальных признаков расстройств приема пищи или тревожно-депрессивного расстройства - консультация врача-психотерапевта для коррекции адаптации к стрессу

• исследование уровня АМГ в крови 1 раз в год в течение 5 лет у пациенток, матери которых имели раннюю менопаузу или ПНЯ с целью выявления субклинических форм заболевания на ранней стадии для профилактики бесплодия при ПНЯ

Пациентки с аменореей и олигоменореей наблюдаются и проходят лечение в амбулаторных условиях. Исключение составляют пациентки с нарушением оттока менструальной крови при пороках развития гениталий или анатомических изменения органов малого таза.

Показания к госпитализации пациента: нарушения оттока менструальной крови при пороках развития гениталий или анатомических изменения органов малого таза.

Критерии выписки: клиническое выздоровление.

Если развитие аменореи или олигоменореи связано с изменением образа жизни, питания, стрессовыми событиями, с целью восстановления ритма менструаций рекомендуется модификация факторов, приведших к развитию основного заболевания или усугубляющих заболевание. Модифицируемые факторы, влияющие на исход аменореи или олигоменореи, а также их коррекция должны рассматриваться в аспекте таких заболеваний как, функциональная гипоталамическая аменорея и синдром поликистозных яичников.

В случае функциональной гипоталамической аменореи к значимым факторам, определяющим восстановление ритма менструаций, относятся питание, физическая активность, адаптация к психологическому стрессу. Своевременная коррекция вышеперечисленных факторов (сбалансированное питание, снижение уровня физической активности, нормализация психического благополучия) ускоряет сроки восстановления ритма менструаций.

В случае синдрома поликистозных яичников и наличия избыточной массы тела или ожирения, на первом этапе лечения рекомендуется модификация образа жизни, которая должна включать нормализацию питания и физическую активность. Цель коррекции – снижение массы тела, что способствует восстановлению ритма менструаций и овуляций.

Функциональная гипоталамическая аменорея и синдром поликистозных яичников связаны с изменением образа жизни, питания, стрессовыми событиями, с целью восстановления ритма менструаций - модификация факторов, приведших к развитию заболевания или усугубляющих заболевание.

• Гипоталамическая аменорея - коррекция питания, снижение уровня физической активности, нормализация психического благополучия ускоряют сроки восстановления ритма менструаций.

• Синдром поликистозных яичников и наличие избыточной массы тела или ожирения – снижение массы тела способствует восстановлению ритма менструаций и овуляций.

Классификация ановуляторных нарушений по уровню нарушений репродуктивной системы

Классификация HyPO -P FIGO (2022)

• Тип I - гипоталамические (генетические, аутоиммунные, ятрогенные, новообразования)

• Тип II - гипофизарные (функциональные, инфекционные/воспалительные, травматические/сосудистые)

• Тип III - яичниковые (физиологические, идиопатические, эндокринные)

• Тип IV - СПЯ (диагностика в соответствии с критериями международной рабочей группы по изучению СПЯ)

Возрастная характеристика стадий полового созревания девочек (по Tanner J.M., Marshal W.A.)

Оригинальное название (если есть): Tanner Stages

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Hamlin A., Robertson M., Wilson D. R. Tanner Stages and Pubertal Development //Journal of Pediatric Surgical Nursing. – 2022

Пояснения: при несоответствии развития вторичных половых признаков возрасту пациентки устанавливается диагноз нарушения полового созревания

Алгоритм диагностики первичной аменореи

Алгоритм диагностики вторичной аменореи

Нарушения ритма менструаций – серьезная проблема, возникающая у женщин  репродуктивного возраста, зачастую связана с нарушением гормонального фона.

Под нарушением ритма менструаций понимают два состояния: задержки менструации (олигоменорея), либо полное отсутствие менструаций (аменорея). В практике всегда разделяют олигоменорею и аменорею на две формы: первичная (когда нарушение цикла – с самого начала, с раннего возраста, с момента первых менструаций) и вторичная (когда нарушения возникают после периода самостоятельных регулярных менструаций).

Причин нарушения менструального цикла – множество. В случае редких менструаций – наиболее часто причиной является синдром поликистозных яичников (СПЯ), функциональные кисты, гиперпролактинемия, врожденная гиперплазия коры надпочечников, стрессы или дефицит питания.

В случае аменореи речь идет о более глубоких нарушениях репродуктивной системы, которые могут быть на различных уровнях. Например, на уровне головного мозга – в такой ситуации гипоталамус и гипофиз не вырабатывают в нужном режиме гонадотропные гормоны (регулирующие работу яичников) лютеонизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны.  Поэтому  не начинается рост фолликулов, женские гормоны эстрогены не вырабатываются в необходимом количестве, роста эндометрия нет.

Другой причиной аменореи могут служить нарушения на уровне яичников, когда в процессе внутриутробного развития нормальная яичниковая ткань не формируется. Это одна  из так называемых аномалий развития внутренних половых органов.

Возможными причинами  могут быть отсутствие матки или нарушение анатомии влагалища, шейки. Редко бывает атрезия девственной плевы (гимена).

Аменорея может быть связана с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), когда заложенный внутриутробно резерв фолликулов (овариальный) расходуется гораздо быстрее, чем обычно  и   истощается раньше времени. В связи с этим «менопауза» наступает гораздо раньше.

Достаточно частой причиной отсутствия менструаций в современном мире являются хронический стресс, чрезмерные физические нагрузки или недостаточно сбалансированное питание, в связи с чем, репродуктивная функция «отключается» на время.

Редкими причинами аменореи являются внутриматочные вмешательства или послеродовые воспалительные заболевания матки (эндометриты). Это приводит к воспалению и формированию спаек в полости матки (синдром Ашермана).

Для выработки правильной стратегии действия врачу важно понимать причину нарушений менструального цикла. Для этого в клинической практике используются различные методы диагностики, такие как гинекологический осмотр, гормональное обследование, генетический анализ, ультразвуковое исследование, денситометрия костной ткани, магнитно-резонансная томография.

Женские половые гормоны крайне важны для адекватного функционирования всего организма. Аменорея, сопровождающаяся гипоэстрогенией,  может приводить к увеличению рисков заболеваний, связанных с дефицитом эстрогенов. К таким заболеваниям относится остеопороз (снижение минеральной плотности костной ткани), сердечно-сосудистые заболевания, нарушение памяти и когнитивных функций.

Более того, олигоменорея и аменорея приводят к снижению вероятности наступления беременности, что определяет социальную значимость этих состояний.

В связи с вышеперечисленным, актуальной задачей является лечение заболеваний, сопровождающихся нарушением менструального цикла.

Существует два принципиальных подхода: первый – устранение фактора, который послужил причиной развития нарушений менструального цикла; второй – заместительная гормональная терапия (ЗГТ) в ситуациях, когда восстановить естественное образование эстрогенов не представляется возможным.

Нарушения менструального цикла во многом препятствуют наступлению естественной беременности, поскольку зачастую отсутствует овуляция. По этой причине приходится прибегать к методам индукции овуляции, в том числе с применением методик экстракорпорального оплодотворения. Программа искусственного оплодотворения подбирается индивидуально.